Законот за дејство на масите и клиничката фармакодинамика

Законот за дејство на масите  еволуираше од работата на францускиот хемичар Клод Луј Бертоле, првпат беше формулиран од Като Гулдберг и Питер Ваге во 1864 година, а подоцна беше појаснет од холандскиот хемичар Јакобус ван'т Хоф во 1877 година.

Тој има длабоко влијание врз нашето квалитативно и квантитативно разбирање на голем број на физиолошки и фармаколошки појави. Според Законот за дејство на масите, брзината на хемиската реакција зависи од концентрациите на реактантите. При рамнотежа, концентрациите на вклучените хемикалии имаат постојана врска една со друга, опишана со константата на рамнотежа, К.

Законот за дејство на масите е релевантен за различни физиолошки и фармаколошки концепти, вклучувајќи ги кривите концентрација-ефект, кривите доза-одговор, и кривите за сврзување лиганд-рецептор, кои се важни во опишувањето на фармаколошките дејства на лековите, изотермата на адсорпција Лангмуир, која го опишува врзувањето на лековите со протеините, кривите на активирање за трансмембрански транспорт на јони, ензимската инхибиција и Хендерсон-Хаселбалх равенката, ја опишува врската помеѓу рН, како мерка за киселоста и концентрациите на киселините и базите кои придонесуваат. Гулдберг и Ваге ја препознаа важноста на динамичката рамнотежа, додека други не успеаја да го сторат тоа. Нивните идеи, стари преку 150 години, се вградени и сè уште се релевантни за клиничката фармакологија.

Пред нешто повеќе од 150 години, на 15 март 1864 година, Питер Ваге и Като Гулдберг објавија труд во кој го предложија она што стана познато како Закон за дејство на масите.

Норвешкиот хемичар Питер Ваге (поточно се изговара Воге) е роден во градот Флекефјорд. Студирал медицина и минералогија на Универзитетот во Кристијанија (сега Осло); по дипломирањето студирал хемија во Германија и Франција. Враќајќи се во Норвешка, во 1861 година станал шеф на хемиска лабораторија, а од 1862 година професор на универзитетот во Кристијанија.

Главната научна работа на Waage се однесува на хемиската кинетика и хемиската термодинамика, заедно со норвешкиот математичар K. M. Guldberg. Во 1864-1867 година. тие го воспоставија законот за дејство на маси, кој е една од главните одредби на теоријата за хемиска рамнотежа. Работите на Ваге и Гулдберг за експерименталниот и теоретскиот развој на доктрината за хемиска рамнотежа и афинитет почнаа да се објавуваат во 1864 година во норвешкото списание „Forhandlinger i Videnskabs Jelskabet i Christiania“; законот е објавен во делото „Etudes sur les affinités chimiques“ („Студија на силите на хемискиот афинитет“, 1867 година). Сепак, ова дело на Гулдберг и Ваге беше преведено на германски дури во 1879 година, а дури потоа стана познато во научната заедница. Во 1880-тите законот за дејство на масите почнува да се смета како еден од основните закони на хемијата.

Претставувајќи ја рамнотежата на повратна реакција како еднаквост на две афинитетни сили кои дејствуваат во спротивни насоки, Гулдберг и Ваге покажаа дека насоката на реакцијата не се определува од масите на супстанците (како кај C. L. Berthollet), туку од производот на активните маси (концентрации) на супстанците што реагираат. Воспоставувањето на овој закон, директно поврзан со теоријата за хемиски афинитет, создадена од Бертоле на самиот почеток на 19 век, даде нов поттик во развојот на концептите за хемиски афинитет и хемиска рамнотежа.

Като Максимилијан Гулдберг (11 август 1836 – 14 јануари 1902 година) бил норвешки математичар и хемичар. Гулдберг е најпознат како еден од пионерите на физичката хемија.

Гулдберг е роден во Кристијанија (Осло), Норвешка. Студирал математика и физика на Универзитетот во Кристијанија и дипломирал во 1859 година. Истата година го добил златниот медал на престолонаследникот за дисертација по чиста математика. Тој добил стипендија за патување и образование во 1861 година, студирајќи применета математика и машинско учење во (Германија), Швајцарија и Франција.Гулдберг најпрво предавал во Хартвиг Нисенс училиштето во Кристијанија а потоа на Кралскиот универзитет Фредерик и добил звање професор по применета математика во 1869 година. Заедно со неговиот зет Питер Ваге го предложил законот за дејство на масите.Во 1890 година, тој го објави она што сега е познато како правило на Гулдберг, кое вели дека нормалната точка на вриење на течноста е две третини од критичната температура кога се мери на апсолутна скала.Од 1866 до 1868, од 1869 до 1872 и од 1874 до 1875 година бил претседател на Норвешкото политехничко друштво.

Потеклото на Закон за дејство на масите

Концептот на „афинитет“ како хемиска сила што ги држи заедно различните супстанци му се припишува на Херман Боерхаве (1668–1738), влијателниот лекар од Лајден и автор на Elementa chemie . Како што напишал: „...растворливите и растворените честички се обединуваат, според афинитетот на нивната сопствена природа, во хомогени тела'

Францускиот хемичар Клод Луј Бертоле (1748–1822) тогаш ја разгледал движечката сила зад хемиските реакции и ја утврдил врската помеѓу масата на супстанцата и брзината со која таа се подложува на хемиска реакција. Тој ја постави оваа идеја во својот трактат Recherches sur les lois de l'affinité од 1801 година, во кој ги опиша „законите на афинитетот со кои телата имаат тенденција да се спојуваат или да се комбинираат“ Релевантноста на хемискиот афинитет со терапевтиката е брзо препознаена.На пример, Џонатан Переира во својот труд напишал дека „Дејството на лекот на еден орган наместо на друг се објаснува со хемиската хипотеза, со претпоставка за постоење на нееднакви афинитети на медицинскиот агенс за различни ткива“.

Меѓутоа, дури во 1864 година, норвешкиот математичар Като Гулдберг (1836-1902) и хемичарот Питер Ваге (1833-1900), шурата на Гулдберг, јасно го предложија Закон за дејство на масите. Дека нивниот труд е занемарен беше можеби предвидливо, бидејќи беше напишан на норвешки. Населението на Норвешка во тоа време беше околу 1,7 милиони 7 и малкумина надвор од земјата би го зборувале јазикот на кој е напишан трудот. Затоа Гулдберг и Ваге го прошириле досегот на нивниот придонес, објавувајќи дополнителен труд на француски јазик во 1867 година, насловен Etudes sur les affinités chimiques.Нивната теорија подоцна беше поддржана од работата на данскиот хемичар Јулиус Томсен, користејќи термохемиски техники, но идејата сè уште беше во голема мера занемарена сè додека не беше повторно откриена во 1877 година од холандскиот хемичар Јакобус ван'т Хоф (1852–1911), кој ги класифицираше хемиските реакции и ги дефинираше нивните својства и покажа како Закон за дејство на масите може директно да се заклучи од термодинамички принципи. Врз основа на работата на Ван'т Хоф, шведскиот хемичар Сванте Август Арениус (1859–1927) заклучил формула за ефектот на температурата врз константата на брзината на реакцијата.

Проблемот што ги окупираше Гулдберг и Ваге беше како да се даде математички опис на афинитетите што ги поттикнуваат хемиските реакции. Ова ги вклучуваше и брзините на реакциите, кои тие ги опишаа како хемиска динамика, и за реверзибилните реакции, конечната рамнотежа помеѓу директната реакција и обратната реакција, која тие ја назначија како хемиска статика.

Земајќи го прво прашањето за брзината на реакција, Норвежаните предложија дека за реверзибилна(обратната) реакција што се одвива во една фаза (нивните податоци се добиени од реакциите во растворот), брзината е пропорционална на „активната маса“ на реактантите („La force est porportionelle au produit des masses active des deux corps A et B'), каде што 'активна маса' е масата по единица волумен - односно концентрацијата.
A + B ⇌ A' + B'

Според тоа, брзината е поврзана со бројот на видови вклучени во реакцијата, а со тоа зависи од прецизната патека на реакцијата. Ова значи дека ако има низа посредни реакции чија форма не е позната, можеби нема да биде возможно да се пресмета брзината на реакцијата, дури и кога е позната целокупната реакција. Како што подоцна истакна Гугенхајм, „Поентата… дека кинетичкото однесување на одредена реакција мора да се определи експериментално и не може да се предвиди од стехиометриската формула беше подобро ценета од… Ван’т Хоф отколку од многу последователни писатели, особено писатели на учебници“.. Сепак, едноставната анализа на брзината на промена на реактантот и фармакокинетскиот третман на исчезнувањето на лекот од одделот за земање мостри се идентични. Особено, ако исчезнувањето на реактантот R се покорува на кинетиката од прв ред, следува дека:
-d[R]/dt = k[R]
Ова е токму формата на равенката за брзина што се користи за да се опише исчезнувањето на лекот од прв ред од одделот за земање примероци. Теоретските третмани на кинетиката на реакцијата еволуирале и сега ја земаат предвид енергијата потребна за да реагира еден вид, времето за реагирање на видот со соодветно енергија и просторното уредување на реактантите.

Законот што ја регулира рамнотежата на повратните(реверзибилните) хемиски реакции, за разлика од брзината на реакцијата, не зависи од ниту еден меѓу чекори, само од концентрациите на реактантите и продуктите. За едноставна реакција во еден чекор, во која A + B ⇌ AB, односот на концентрациите на реактантите кон производот е константа, константата на рамнотежа, KA, дадена со:

каде KA е односот на константите на брзинатa на обратната и директната реакција. По конвенција, k се користи за означување на константа на брзина, а K се користи за означување на константа на рамнотежа.

Законот за дејство на масите би го дефинирале: при константна температура, за повратна реакција во состојба на рамнотежа постои определен однос на концентрациите на реактантите и на продуктите кој има константна вредност K (константа на рамнотежа). Иако концентрациите може да се менуваат сè додека определена реакција е во состојба на рамнотежа и температурата не се менува, според законот за дејство на масите, вредноста на K останува константна.

Покомплексните интеракции доведуваат до соодветно посложени услови на рамнотежа.

Подоцнежен развој: дефинирана доза-одговор

Фармакодинамиката е наука која се занимава со проучување на биохемиските и физиолошките ефекти на лековите во телото. Ја покажува интеракцијата на лекот со ткивните рецептори кои се наоѓаат на клеточните мембрани или во интрацелуларната течност. Фармакодинамиката игра важна улога во односот доза-одговор. Тоа е односот помеѓу концентрацијата и ефектот на лекот. Постојат седум главни дејства на лековите за тоа како тие делуваат на телото. Тие се стимулирачко дејство, депресивно дејство, блокирачко/антагонизирачко дејство, стабилизирачко дејство, дејство на размена/замена, директна корисна хемиска реакција и директна штетна хемиска реакција.

На крајот на 19 век, Крониг и Пол, објавувајќи ги студиите кај растенијата објавени од Kahlenberg & True во Botanical Gazette во 1896 година, ги применија овие хемиски принципи при процесите на дезинфекција. Хариет Чик од Институтот Листер ги прошири своите истражувања, демонстрирајќи дека брзината на бактериска смрт е пропорционална со бројот на преживеани бактерии, n: –dn/dt = k × n „во согласност со Законот на Гулдберг и Ваге“ а за бројот на спори на антракс што останале по додавањето на 5% фенол, вредноста на k [K во оригиналот] пресметана од Чик била приближно 0,047 h–1.

Пол Ерлих најпрво го изложил своето гледиште за специфичноста на реакциите со клеточните компоненти во својата докторска теза за боење на ткивата со анилински бои, „Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung“, која ја презентирал на Универзитетот во Лајпциг на 18 јуни 1878 година. Тој тврдел дека интеракцијата е чисто хемиска, дека специфичноста се објаснува со преференцијални реакции и дека структурата на анилинската боја одредува кои клеточни компоненти ќе ги обои. Тој подоцна поексплицитно изјавил дека постои директна врска помеѓу хемиската структура и функцијата, и дека врзувањето на молекулите со рецепторите посредува во повеќето физиолошки функции. Во неговото Нобелово обраќање од 1908 година, Ерлих објаснил зошто дејството на токсинот „може само да бидат предизвикани од адхезијата на токсичната супстанција на сосема одредени клеточни комплекси“ кои тој ги нарекол „рецептори“ . Ова беше основата на теоријата на рецепторот како хемиски феномен. Последица беше дека интеракциите на лековите со телото може да се анализираат во однос на хемиската теорија.

Концептот на рецепторите и последиците од теоријата на рецепторите беа елаборирани во текот на првата половина на 20 век од Ленгли и други. Хил, работејќи со Ленгли, го испитувал температурниот коефициент на ефектот на никотинот врз мускулната контракција. Цитирајќи ја работата на Арениус, тој во 1909 година заклучил дека ефектот не може да се смета со физичка дифузија. „Комбинацијата помеѓу никотин или кураре и комбинираната состојка на мускулите е од обична хемиска природа. Оваа комбинација е реверзибилна помеѓу две молекули.... Хил, исто така, ја извел хиперболичната форма на кривата доза-одговор од премисата за хемиска комбинација на лек и рецептор.

Првиот пример за поврзаноста одговор наспроти логаритмот на дозата (т.е. класичната крива лог доза-одговор) беше објавен во 1926 година, кога Кларк го искористил за да го демонстрира дејството на ацетилхолинот на жаба rectus abdominis. Тој забележал дека „односот помеѓу концентрацијата и дејството на ацетилхолин во повеќето случаи ја следи формулата K × x = y/(100 – y) и наједноставното објаснување за овој факт е да се претпостави дека се јавува реверзибилна мономолекуларна реакција помеѓу лекот и некој рецептор во клетките.

Работата на Гулдберг и Ваге за хемиските реакции е основа за нашиот квантитативен третман на фармаколошките феномени. Хил постулираше едноставна реверзибилна комбинација помеѓу две молекули и оваа формулација добро им послужи на фармаколозите. Современата анализа овозможува посложени интеракции и инкорпорирање на понови идеи за хемиската кинетика,динамика и рамнотежа.