Биохемија на болката

Во популарната култура, поточно во филмот „Love & Other Drugs“, една од највпечатливите сцени го прикажува главниот лик како со голема брзина рецитира прецизен биохемиски говор: „Траумата на клеточната мембрана ослободува арахидонска киселина, која се метаболизира во простагландини, кои потоа реагираат со нервните завршетоци чувствителни на болка. Но, во рок од неколку часа, телото ослободува природен аналгетик...“

Иако во филмот овој монолог служи за да ја прикаже ригорозната и механичка обука на фармацевтските претставници, зад овие зборови се крие еден од најсовршените и најкомплексните одбранбени механизми на човечкиот организам.Болката не е само субјективно чувство, туку прецизно координирана каскада од хемиски реакции кои започнуваат на површината на самата клетка, а завршуваат со активирање на моќна ендогена аптека.Она што филмот не го кажува е дека природата не создала само механизам за создавање болка.Истовремено создала и механизам за нејзино ублажување.Во истиот миг кога организмот го вклучува алармот, тој почнува да го подготвува и лекот.Затоа болката не е само непријатно чувство.Таа е дел од прецизно избалансиран систем во кој хемијата на предупредувањето и хемијата на олеснувањето работат рака под рака.

Што се случува после ова?

Почеток на каскадата: Ослободување на арахидонската киселина

Секоја жива клетка е обвиткана со флуидна клеточна мембрана, примарно составена од фосфолипиден двослој. Во состојба на мирување, есенцијалната полинезаситена масна киселина – арахидонска киселина (легална IUPAC номенклатура: (5Z,8Z,11Z,14Z)-eicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid) е естерски врзана за глицеролскиот скелет на фосфолипидите во мембраната. Нејзината емпириска формула е:C₂₀H₃₂O₂

Кога ткивото ќе претрпи механичка траума (удар, пресекување или компресија), физичката сила предизвикува пертурбација на мембраната. Овој стимул веднаш го активира мембранскиот ензим фосфолипаза A₂ (PLA₂).

Ја има во човечкото тело (интрацелуларна и секреторна): Вклучена е во нормалната одбрана на организмот, но нејзина прекумерна активација води до хронични воспаленија, ревматоиден артритис и кардиоваскуларни болести.Во отровите (змии, пчели, пајаци):PLA2 е главна токсична компонента во отровот на повеќето змии (на пр. кај поскокот и шарка) и пчели. Овој ензим буквално ги „јаде“ и разградува клеточните мембрани на жртвата, предизвикувајќи хемолиза (пукање на црвените крвни зрнца) и тешка некроза на ткивото.

Овој ензим делува како молекуларни ножици кои вршат хидролиза на естерската врска на SN₂ позицијата од фосфолипидот, ослободувајќи ја слободната арахидонска киселина во цитозолот:

Фосфолипид+H₂O  →Лизофосфолипид+Арахидонска киселина

 Фабрика за болка: Синтеза на простагландини преку COX патеката

Откако ќе се ослободи, арахидонската киселина станува супстрат за бифункционалните ензими циклооксигенази (познати како COX-1 и COX-2). Овој процес се одвива во две фази (циклооксигенација и пероксидација) и го претставува клучниот чекор во генерирањето на воспалителниот одговор:

• Чекор 1 (Циклооксигенација): Ензимот додава две молекули на кислород (O₂) во структурата на арахидонската киселина, циклизирајќи ја во нестабилниот ендопероксид простагландин G₂ (PGG₂).

• Чекор 2 (Пероксидација): Понтаму, PGG₂ брзо се редуцира до простагландин H₂ (PGH₂).

Сумарната равенка на овој процес гласи:

Арахидонска киселина+2O₂+2e⁻+2H⁺→PGH₂

Од генерираниот PGH₂, под дејство на специфични ткивни синтази, се донесува до финалните медијатори на болката и воспалението, од кои најважен е простагландин E₂ (PGE₂).

PGH₂→PGE₂

Невролошка интеракција

PGE₂ не ја предизвикува болката директно преку деструкција, туку дејствува како хемиски засилувач. Тој се врзува за специфичните ЕР-рецептори на површината на ноцицепторите (периферните нервни завршетоци за болка).Ова врзување го намалува прагот на дразнење на натриумовите канали, правејќи го нервот екстремно чувствителен дури и на најмал механички притисок (феномен познат како хипералгезија).

Фармаколошка блокада: Како дејствуваат аналгетиците

Модерната медицина го таргетира токму овој чекор за сузбивање на болката.Нестероидните антиинфламаторни лекови, како што се ибупрофен, кетопрофен или аспирин, делуваат како инхибитори на COX ензимите.

На пример, аспиринот (ацетилсалицилна киселина) врши иреверзибилна ацетилација на серинскиот остаток во активниот центар на ензимот:

COX-Ензим(активен)+Ацетилсалицилна киселина→COX-Ензим(ацетилиран, неактивен)+Салицилна киселина

Со оваа блокада, арахидонската киселина нема пристап до активниот центар, синтезата на PGE₂ паѓа на минимум, а со тоа и сигналот за болка кон централниот нервен систем исчезнува.

Внатрешната аптека: Ендогени аналгетски системи

Како што сугерира и филмскиот цитат, по заминувањето на примарниот шок, телото го активира сопствениот систем за саморегулација и ублажување на страдањето преку два импресивни биохемиски патишта:

А) Ендоканабиноидниот систем и анандамидот

Дел од ослободената арахидонска киселина во мембраната се пренасочува кон синтеза на анандамид (N-арахидоноилетаноламин, или AEA). Анандамидот е ендоген лиганд кој се врзува за CB₁ и CB₂ канабиноидните рецептори. Неговата структурна синтеза директно зависи од арахидонската киселина конјугирана со етаноламин:C₂₂H₃₇NO₂

Ова соединение, познато и како „молекула на блаженството“, ги блокира калциумовите канали на пресинаптичките мембрани во мозокот, со што го инхибира ослободувањето на ексцитаторните невротрансмитери (како глутаматот), ефикасно „стишувајќи“ го интензитетот на болката на централно ниво.

Опиоидниот систем: Ендорфини и енкефалини

Анандамидот е ендоген канабиноид (ендоканабиноид) – невротрансмитер кој нашето тело природно го произведува.Името му доаѓа од санскритскиот збор „Ananda“, што значи блаженство или совршена среќа.Тој е одговорен за регулирање на расположението, меморијата, апетитот и чувството на болка.ТХЦ (Δ9-тетрахидроканабинол) е главната психоактивна супстанца која се наоѓа во растението канабис.

Сликата прикажува зошто ТХЦ (молекулата од канабисот) има толку моќен ефект врз човекот.Одговорот не е во некаква магија, туку во чиста геометрија и хемија. ТХЦ е молекуларен „шпион“ кој има совршен лажен клуч за бравите на нашите мозочни клетки

Иако анандамидот во основа е дериват на масна киселина (линеарен еикозаноид), а ТХЦ е трицикличен терпеноид (содржи кружни прстени), нивната тридимензионална конформација во просторот е речиси идентична. Долгиот хидрофобен „опаш“ кај двете молекули се витка на апсолутно ист начин.

Поради оваа просторна сличност се случува следниов биохемиски феномен:

• Во мозокот постојат специфични CB1 рецептори на кои природно се врзува анандамидот.
• Кога ТХЦ ќе влезе во организмот, поради неговиот идентичен тродимензионален облик, тој ја „мами“ бравата на рецепторот. Рецепторот го препознава ТХЦ како да е анандамид и се активира.
• Нашето тело го разградува анандамидот екстремно брзо со помош на ензими (FAAH), додека ТХЦ останува врзан за рецепторите многу подолго и ги стимулира многу поинтензивно, што го предизвикува познатиот психоактивен ефект.

Паралелно со периферните настани, силниот аферентен сигнал за болка го стимулира сивото масивно ткиво во мозочното стебло (PAG) да ослободи ендогени опиоидни пептиди – ендорфини и енкефалини (невропептиди изградени од специфични аминокиселински секвенци, каде клучна е почетната секвенца Tyr-Gly-Gly-Phe-Met/Leu).

Овие природни опијати се врзуваат за μ (ми) опиоидните рецептори во задниот рог на 'рбетниот мозок. Нивното дејство предизвикува хиперполаризација на постсинаптичката мембрана преку отворање на калиумовите (K⁺) канали:

Врзување за μ-рецептор→Отворање на K⁺ канали→Ефлукс на K⁺→Хиперполаризација на невронот

Хиперполаризираниот неурон бара многу повисок потенцијал за да се активира, со што трансмисијата на импулсот за болка кон соматосензорниот кортекс е целосно блокирана.

Оваа хемиска каскада е причината зошто воопшто постојат лековите против болка и воспаленија (како ибупрофен, кетонал, аспирин, парацетамол).

Кога ќе испиеш ибупрофен, тој патува низ крвта и оди директно кај ензимите COX-1 и COX-2 и ги блокира („ги заклучува“).Сега, дури и да имаш куп ослободена арахидонска киселина од ударот, ензимите не можат да ја претворат во простагландини. 

Човечкото тело претставува динамична и совршено избалансирана биохемиска лабораторија.Секој остар удар кој ја нарушува архитектурата на клеточната мембрана и ја ослободува арахидонската киселина, истовремено го пали фитилот на сопствениот спас.Еволуцијата се погрижила механизмот кој нè предупредува на опасност (болката и простагландините) да биде нераскинливо поврзан со механизмот кој нè враќа во состојба на рамнотежа и спокој (ендорфините и ендоканабиноидите).

Токму во тоа се крие елеганцијата на биохемијата.Организмот не е создаден да ја избегне болката по секоја цена.Тој е создаден да ја почувствува доволно силно за да нè предупреди, но и доволно мудро за да не дозволи таа да нè совлада.

Во секоја болка се води тивка хемиска битка меѓу молекулите што ја засилуваат и молекулите што ја смируваат.Благодарение на таа рамнотежа, човечкото тело не е само машина што чувствува болка – туку и најсофистицираната фабрика за аналгетици што природата некогаш ја создала.Разбирањето на оваа деликатна равенка меѓу траумата и аналгезијата е темелот врз кој почива целата модерна медицинска и фармацевтска наука.